Wie künstliche Intelligenz die Worte fand, um Krebszellen zu töten

Krebs ist eine Krankheit, die durch das abnormale Wachstum und die Teilung von Zellen im Körper gekennzeichnet ist. Tumore können jeden Teil des Körpers betreffen und gutartig (nicht krebsartig) oder bösartig (krebsartig) sein und sich über den Blutkreislauf oder das Lymphsystem auf andere Teile des Körpers ausbreiten.

Es wurde ein Vorhersagemodell entwickelt, das es Forschern ermöglicht, Anweisungen zu codieren, die Zellen ausführen sollen.

Wissenschaftler an der Universität von Kalifornien, San Francisco (UCSF) und IBM-Forschung haben mithilfe von maschinellem Lernen eine virtuelle Bibliothek mit Tausenden von „Befehlssätzen“ für Zellen erstellt. Diese „Sätze“ basieren auf Kombinationen von „Wörtern“, die konstruierte Immunzellen anweisen, Krebszellen zu finden und kontinuierlich zu eliminieren.

Diese Forschung, die kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Wissenschaftist das erste Mal, dass fortschrittliche Computertechniken auf einem Gebiet angewendet wurden, das traditionell durch Trial-and-Error-Experimente und die Verwendung bereits vorhandener Moleküle statt synthetischer Moleküle zur Entwicklung von Zellen vorangekommen ist.

Der Fortschritt ermöglicht es Wissenschaftlern, vorherzusagen, welche Elemente – natürlich oder synthetisiert – sie in eine Zelle einbauen sollten, um ihr die genauen Verhaltensweisen zu verleihen, die erforderlich sind, um effektiv auf komplexe Krankheiten zu reagieren.

„Dies ist eine entscheidende Veränderung für das Gebiet“, sagte Wendell Lim, Ph.D., Byers Distinguished Professor of Cellular and Molecular Pharmacology, der das UCSF Cell Design Institute leitet und die Studie leitete. „Nur wenn wir diese Vorhersagekraft haben, können wir an einen Ort gelangen, an dem wir schnell neue Zelltherapien entwickeln können, die die gewünschten Aktivitäten ausführen.“

Treffen Sie die molekularen Wörter, die zelluläre Befehlssätze bilden

Ein Großteil des therapeutischen Zell-Engineerings beinhaltet die Auswahl oder Schaffung von Rezeptoren, die es der Zelle ermöglichen, eine neue Funktion auszuführen, wenn sie der Zelle hinzugefügt werden. Rezeptoren sind Moleküle, die die Zellmembran überbrücken, um die äußere Umgebung wahrzunehmen und der Zelle Anweisungen zu geben, wie sie auf Umweltbedingungen reagieren soll.

Indem der richtige Rezeptor in eine Art von Immunzelle namens T-Zelle eingebaut wird, kann sie neu programmiert werden, um Krebszellen zu erkennen und abzutöten. Diese sogenannten chimären Antigenrezeptoren (CARs) waren gegen einige Krebsarten wirksam, andere jedoch nicht.

Lim und der Hauptautor Kyle Daniels, Ph.D., ein Forscher in Lims Labor, konzentrierten sich auf den Teil eines Rezeptors, der sich innerhalb der Zelle befindet und Strings enthält[{” attribute=””>amino acids, referred to as motifs. Each motif acts as a command “word,” directing an action inside the cell. How these words are strung together into a “sentence” determines what commands the cell will execute.

Many of today’s CAR-T cells are engineered with receptors instructing them to kill cancer, but also to take a break after a short time, akin to saying, “Knock out some rogue cells and then take a breather.” As a result, the cancers can continue growing.

The team believed that by combining these “words” in different ways, they could generate a receptor that would enable the CAR-T cells to finish the job without taking a break. They made a library of nearly 2,400 randomly combined command sentences and tested hundreds of them in T cells to see how effective they were at striking leukemia.

What the Grammar of Cellular Commands Can Reveal About Treating Disease

Next, Daniels partnered with computational biologist Simone Bianco, Ph.D., a research manager at IBM Almaden Research Center at the time of the study and now Director of Computational Biology at Altos Labs. Bianco and his team, researchers Sara Capponi, Ph.D., also at IBM Almeden, and Shangying Wang, Ph.D., who was then a postdoc at IBM and is now at Altos Labs, applied novel machine learning methods to the data to generate entirely new receptor sentences that they predicted would be more effective.

“We changed some of the words of the sentence and gave it a new meaning,” said Daniels. “We predictively designed T cells that killed cancer without taking a break because the new sentence told them, ‘Knock those rogue tumor cells out, and keep at it.’”

Pairing machine learning with cellular engineering creates a synergistic new research paradigm.

“The whole is definitely greater than the sum of its parts,” Bianco said. “It allows us to get a clearer picture of not only how to design cell therapies, but to better understand the rules underlying life itself and how living things do what they do.”

Given the success of the work, added Capponi, “We will extend this approach to a diverse set of experimental data and hopefully redefine T-cell design.”

The researchers believe this approach will yield cell therapies for autoimmunity, regenerative medicine, and other applications. Daniels is interested in designing self-renewing stem cells to eliminate the need for donated blood.

He said the real power of the computational approach extends beyond making command sentences, to understanding the grammar of the molecular instructions.

“That is the key to making cell therapies that do exactly what we want them to do,” Daniels said. “This approach facilitates the leap from understanding the science to engineering its real-life application.”

Reference: “Decoding CAR T cell phenotype using combinatorial signaling motif libraries and machine learning” by Kyle G. Daniels, Shangying Wang, Milos S. Simic, Hersh K. Bhargava, Sara Capponi, Yurie Tonai, Wei Yu, Simone Bianco and Wendell A. Lim, 8 December 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abq0225

The study was funded by the National Institutes of Health.